Zehn Jahre sind vergangen, seit Special Agent Clarice Starling sich auf nervenaufreibende Gespräche mit dem kannibalischen Psychiater Dr. Hannibal Lecter einließ, um den Serienmörder „Buffalo Bill“ dingfest zu machen. Sie schaffte damit den erhofften Karrieresprung, während Lecter damals eine spektakuläre Flucht gelang. Doch Clarices Karriere erhält einen merklichen Dämpfer, als eine von ihr geleitete Verhaftung in einem Blutbad endet. Hannibal hingegen hat unter dem Namen Dr. Fell den begehrten Posten des Kurators der Palazzo-Capponi-Bibliothek im berühmten Palazzo Vecchio in Florenz ergattert. Aber auch seine ruhigen Tage scheinen gezählt, denn längst ist nicht mehr nur das FBI hinter ihm her. Einen weit mächtigeren und unberechenbareren Feind hat der geniale Kannibale in einem seiner ehemaligen Opfer: Mason Verger, einziger Erbe eines gewaltigen Viehzucht-Imperiums, will Lecter um jeden Preis zur Strecke bringen, seit dieser ihn dazu brachte, sein Gesicht in Stücke zu schneiden und den Hunden zum Fraß vorzuwerfen. Nun hat Verger ein immenses Kopfgeld auf seinen Peiniger ausgesetzt, das gierige Polizisten ebenso reizt wie korrupte Justizbeamte. Als Dr. Lecter sich mit einem Brief bei Clarice meldet und Verger davon erfährt, kommt dem entstellten Milliardär schließlich eine perfide Idee: Er will Lecter fangen, indem er Clarice als Köder einsetzt...